Ante un declive en la actividad de una persona adulta con síndrome de Down hay que pensar en la posibilidad de que exista una alteración psiquiátrica, una vez descartados los problemas médicos como una infección, una enfermedad tiroidea, o una pérdida o disminución de la capacidad sensorial. Si bien la enfermedad de Alzheimer puede ser la causa de un declive funcional, hay que considerar también otros problemas que son tratables, como por ejemplo la depresión, los trastornos bipolares (de manía o depresión), o las situaciones de tristeza exagerada. Son indicios de depresión la existencia de un estado de tristeza o agitación que dure más de dos semanas, las alteraciones del sueño, los brotes de llanto, la pérdida de gusto por actividades que anteriormente le agradaban, el aislamiento. Algunas personas pueden iniciar o incrementar conductas de autolesión. Se tendrá también en cuenta, aunque no sea esencial, la existencia de antecedentes familiares. Algunas personas responden al tratamiento con antidepresivos pero otras pueden necesitar terapias más potentes.
Hasta hace poco no se habían descrito trastornos bipolares en las personas con síndrome de Down. Sin embargo, recientemente se han diagnosticado algunos casos de crisis de manía que cursan con una conducta de gran agitación e irritabilidad, pérdida de sueño, hiperactividad, verborrea, actividad distraída y comienzo o incremento de la actividad autolesiva.
Las personas con síndrome de Down son sensibles a la pérdida de familiares o amigos. La pena que sienten puede expresarse en forma de alteraciones en su conducta o en su actividad, que pueden durar varios meses, y requerirán atención y consejo. Si no ceden, habrá que descartar la existencia de un cuadro depresivo.
Se conoce poco sobre la existencia de psicosis en las personas con síndrome de Down. Son difíciles de diagnosticar cuando el cociente intelectual es inferior a 45. La psicosis puede también formar parte de las alteraciones depresivas y bipolares.